Курсовая работа по органической химии

Работа из раздела: «Химия»

Министерство образования российской федерации
Самарский государственный университет
Химический факультет

Кафедра органической химии
Специализация органическая химия

СИНТЕЗ 5`-Р-(ДИАМИНОАДАМАНТИЛ)- 2`,3`-О-ИЗОПРОПИЛИДЕНАДЕНОЗИН-МОНОФОСФАТА
Курсовая работа

Выполнила студентка
4 курса 441 группы
Зенина Наталья Ивановна
________________________

Научный руководитель д.х.н.
проф. Пурыгин П.П.

________________________

Работа защищена

(_____(____________2003 г.

Оценка__________________

Зав. каф. ОХ д.х.н.
проф. Пурыгин П.П.

________________________

Самара
2003
СОДЕРЖАНИЕ

|1. Введение |3 |
|2. Обзор литературы |4 |
| 2.1. Перспективы использования адамантана |4 |
| 2.2.Фармакологические свойства адамантана |5 |
| 2.3. Клиническое применение производных адамантана |5 |
| 2.4. Противовирусная активность производных адамантана |8 |
| 2.5. Противоспидовая активность производных адамантана |9 |
| 2.6. Противоопухолевая активность производных адамантана |13 |
| 2.7. Другие биологически активные производные адамантана |14 |
| 2.8. Синтез адамантансодержащих соединений включающих пуриновые и | |
|пиримидиновые кольца |16 |
|3. Экспериментальная часть |19 |
| 3.1. Реагенты и оборудование |19 |
| 3.2. Синтез 2`,3`-о-изопропилиденаденозина |19 |
| 3.3. Синтез 5`-р-(дихлор) |20 |
|-2`,3`-о-изопропилиденаденозинмонофосфата | |
| 3.4. Синтез аминоадамантана |20 |
| 3.5 Синтез 5`-р-(диаминоадамантил)- | |
|2`,3`-о-изопропилиденаденозин-монофосфата |21 |
|4. Обсуждение результатов |22 |
|5. Вывод |26 |
|6. Список использованных источников |27 |
1.ВВЕДЕНИЕ
Актуальность работы: В современной химии одной из актуальных проблем
является синтез биологически активных производных адамантана, которые в
дальнейшем могут быть использованы как лекарственные препараты при лечении
онкологических больных в том числе и ВИЧ-инфицированных.
Целью данной работы является синтез модифицированного нуклеозида по
углеводной части молекулы, к которым в последние десятилетия сильно возрос
интерес, как к потенциальным противоопухолевым и противовирусным
препаратам.
Практическая ценность работы состоит в получении нового производного
адамантана, биологическая активность которого обусловлена особенностями
структуры адамантана, его симметрией, большим объемом и значительной
липофильностью молекулы. Так уже в 70-е гг. XX в. в медицине широко
использовали аминопроизводные адамантана, обладающие противовирусной
активностью в отношении штаммов вирусов гриппа А и В [1].
Научная новизна: Показана принципиальная возможность получения 5`-р-
(диаминоадамантил)-о-изопропилиденаденозинмонофосфата.
2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АДАМАНТАНА

Химия адамантана и его производных является сравнительно молодым
разделом органической химии (со времени обнаружения адамантана в нефтях
прошло примерно 70 лет). В то же время, наблюдается постоянный рост числа
исследований в этой области, особенно начиная с 70-х годов ХХ столетия.
Одной из причин этого является перспективность практического использования
его производных.
На основе адамантана получают алмазоподобные пленки (свое название
адамантан получил от греческого “непобедимый” – греческое название алмаза),
по своей твердости лишь в 3 раза уступающие алмазу. Они были получены из
паров адамантана при наложении двух видов электрического разряда – тлеющего
и высокочастотного.
Алкиладамантаны используют как углеводородное реактивное топливо.
Масла, полученные на основе алкиладамантанов обладают термостойкостью,
низким индексом вязкости, поэтому их рекомендуют использовать в качестве
кабельного масла. Также алкиладамантаны обладают бактерицидным действием,
вследствие чего рекомендовано использовать их в качестве антимикробных
присадок к смазочным материалам.
Известно, что Управление вооружений армий США намеревалось провести
испытания нового взрывчатого вещества – 1,3,5,7-тетранитроадамантана,
обладающего высокой стойкостью к ударным нагрузкам и в то же время по
эффективности превосходящего “классический” тол.[2]
Перфторированный адамантан применяется в качестве компонента
искусственной крови. [3]

2.2. ФАРМОКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА АДАМАНТАНА

Высокая липофильность и объемная структура адамантильного радикала при
его введении в молекулы различных биологически активных соединений в
значительной мере модифицирует их фармакологическое действие. Таким образом
была модифицирована структура ряда антимикробных, противоопухолевых,
иммунодепрессивных, гормональных, аналгетических, противовоспалительных,
нейротропных средств. [133] Так введение адамантила в 1-?-D-
арабинофуранозил, цитозин привело к пролонгированию эффекта полученного
соединения. При этом молекулярный механизм действия этого вещества не
изменяется, так как для проявления им цитостатической активности требуется
гидролиз и освобождение от адамантана. Присоединение адамантильного
радикала к пуриновому антиметаболиту 6- тиоинозину также усилило
иммуносупрессивную активность производного по сравнению с исходным
соединением. [4]
Предполагают, что модификация биологической активности связана с
изменением пространственного строения, гидрофобности и липофильности
соединений, более благоприятными условиями их транспорта через
биологические мембраны. [3]
На данный момент синтезировано более 1000 новых производных адамантана,
в том числе и по мостиковому положению. Фармакологическое изучение показало
наличие среди них веществ, обладающих выраженной психотропной,
курареподобной, иммунотропной, противовирусной, антикаталептической,
противоаллергической активностями, а также соединений, влияющих на
ферментативную систему печени. [5]

2.3. КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ АДАМАНТАНА

Введение в адамантан в положение 1 или 3 различных заместителей
приводит к тому, что его можно использовать во многих областях медицины.
Еще в 1966 г. в медицинскую практику был введен гидрохлорид 1-
аминоадамантана в качестве антивирусного средства. В медецине это
соелинение часто называют мидантаном или амантадином, но фирменное название
симметрел: [2]

[pic]

Изначально его применяли только как антигриппозный препарат. В
настоящее же время мидантан наиболее часто используется в неврологической
клинике для лечения болезни Паркинсона и паркинсонического синдрома
(паркинсонизм является одним из наиболее распространенных заболеваний
центральной нервной системы и встречается у 1-2,5% людей, причем риск
заболевания с возрастом увеличивается). [4]
Механизм действия симметрела состоит в том, что он не убивает вирусы, а
лишь блокирует их проникновение в клетку, вследствие чего он особенно
эффективен для профилактики и на ранних этапах заболевания. Имеется,
однако, другая точка зрения на механизм действия препарата, согласно
которой аминоадамантан и его производные “вмешиваются” в ранние этапы
репродукции вирусов, а их ингибирующее действие связано с латентным
периодом – началом репликации и синтеза вирусспецифических РНК. [2]
В качестве других средств против заболеваний центральной нервной
системы в клинике прошли испытания бемантан (I) (2-(N-
бензоиламино)адамантан), димантан (II) (2,2`-ди(адамантил)амин
гидрохлорид), кемантан (III) (1-гидроксиадамантан-4-он), адапромин (IV) (2-
этил-1-адамантанметиламина гидрохлорид) и мемантин (V) (1,3-диметил-5-
аминоадамантана). [4]
|[pic](I) | |
| | |
| |Бемантан |
|[pic](II) | |
| | |
| |Димантан |
|[pic](III) | |
| | |
| |Кемантан |
|[pic] (IV) | |
| | |
| | |
| |Адапромин |
|[pic] (V) | |
| | |
| | |
| |Мемантин |
|[pic] (VI) |Ремантадин |

В медицине широко используется ремантадин (VI) (2-метил-1-
адамантанметиламина гидрохлорид) как антигриппозное лекарственное вещество.
[2] Помимо этого ремантадин ингибирует репродукцию вируса Синдбис из-за
того, что он как липофильное слабое основание способен повышать рН
эндосомального содержимого и препятствует депротенизации вируса. [6]

2.4. ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ АДАМАНТАНА

Среди вирусных инфекций грипп и другие острые заболевания дыхательных
путей, вызываемые РНК-содержащими вирусами, занимают ведущее место.
Поскольку стадии размножения вируса в зараженной клетке еще до конца не
изучены, то трудно сказать с каким именно процессом связано противовирусное
действие активных производных адамантана. Однако установлено, что
производные адамантана не влияют на адсорбцию вирусных частиц на
поверхности чувствительных клеток и проникновение вируса в клетку [7].
Как уже упоминалось, антивирусной активностью обладают аминопроизводные
адамантана (ремантадин и симметрел). Механизм их действия связан с
блокированием функции ионных каналов клетки или белка вируса группы А. В
институте нефтехимического синтеза были разработаны новые лекарственные
вещества, которые ингибировали репродукцию вирусов гриппа А и В, а также
вирусов простого герпеса. Эти лекарственные вещества представляют собой
комплексные препараты адамантанов и полимерных матриц (поликарбоксилаты
анионного типа на основе малеинового ангидрида и дивинилового спирта).
Данные соединения обладают токсичностью в 5-10 раз ниже, чем у ремантадина
[8].
Также осуществлена трехкомпонентная конденсация инозиндиальдегида,
пропандиенфосфонистой кислоты и 1-аминометиладамантана, приведшая к
образованию 9-[(1`,4`-морфолил)-3`-окси-N`-(1-адамантилалкил)-5`-
пропандиенфосфинат-6`-оксиметил-2`]-гипоксантинов, обладающих
противовирусной активностью в отношении РНК и ДНК-содержащих инфекционных и
онкогенных вирусов [3].
Из литературных данных известно, что одним из лекарственных средств
против вируса гриппа А и В является 2-(адамант-2-ил) пиперидин [9]:
[pic]

5. ПРОТИВОСПИДОВАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ
АДАМАНТАНА

Число людей заразившихся и умерших от СПИДа постоянно возрастает,
лекарственные вещества не всегда эффективны. По этим причинам актуально
использовать в качестве иммунорегуляторов, в частности, для борьбы с
вирусом СПИДа, аминоадамантановые производные следующей формулы:

[pic]

где R-R3=H, арил, гетерофил, замещенный или незамещенный NH2, алкил,
алкенил, алкинил [10].
Анти-ВИЧ-активностью обладает также кемантан (III). Это было показано в
экспериментах с использованием ВИЧ-инфицированных человеческих МТ-4
лимфобластодных клеток. Кемантан при добавлении в культуру указанных клеток
после их заражения вирусом, обладал анти-ВИЧ-активностью в широком
диапазоне концентраций. При концентрации 500 мкг/мл он ингибировал
экспрессию вирусных протеинов на поверхности инфицированных клеток на 50%.
При этом наблюдалось уменьшение (на 30% по сравнению с контролем) выхода
растворимых ВИЧ-антигенов в культурную среду [11].
Японские исследователи разработали метод синтеза производных 3`-азидо-
3`-дезокситимидина содержащих фрагмент адамантана в положении 5`-
нуклеозида. Изучение биологического действия сложного эфира (VIII),
полученного из азидотимидина (VII) и (1-адамантил)-уксусной кислоты,
показало, что его концентрация в паренхиматозной ткани головного мозга в 18
раз превышает величину, полученную в сравнительном эксперименте с 3`-азидо-
3`-дезокситимидином. Следовательно, введение фрагмента адамантана в 3`-
азидо-3`-дезокситимидин облегчает транспорт этого лекарственного средства в
ткани головного мозга, куда проникает вирус СПИДа и поражает центральную
нервную систему.
Схема 1.
[pic]
С целью поиска новых антиспидовых препаратов осуществлен синтез 3`-(1-
адамантил) тиоуреидопроизводного тимидина (Х) взаимодействием 3`-
аминотимидина (IX) с (1-адамантилфосфонил) фосфата (XI) с монофосфатом
азидотимидина (XII) [3].
Схема 2.

[pic]
Схема 3.
[pic]
[pic]

Патентуют использовать в качестве противовирусноактивных соединений, в
том числе в отношении ВИЧ, полимерные аналоги адамантана.

[pic]где n=30-50
x=0,1-0,25
M=H, NH2, щелочные металлы
Z=группа ab
a= NH, O
b=C1-C8 алкилен [12].

6. ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ
АДАМАНТАНА

где W=CH2, O, S, SO, SO2
R1=H, галоген, алкил
R2=ОН, замещенный алкил, незамещенный алкил
R3=Н, ОН, алкил, алкокси
R4=Н, алкил, галоген, алкоксил
R5=галоген, замещенный алкил, незамещенный алкил
R6=Н, ОН, галоген, алкокси
R7=Н, галоген
R8=Н, галоген, алкил
R9=Н, ОН, галоген
Y=алкил, алкилен, О, С=N
|
NH2
Z=N, CH
X=Q, Q1, Q2. [13]
Противоопухолевая активность среди адамантанзамещенных
фософорилированных нуклеозидов найдена у 5`-o-(1-
адамантилалкил)фосфорилпроизводных 1-?-D-арабинофуранозилцитозина [3].
Сложные эфиры адамантанкарбоновой кислоты и некоторые нуклеотиды общего
строения

[pic]

(где R=6-азаурацил, 6-меркаптопурил, аденин, гипоксантин) проявляют
антиопухолевую активность.[14]

7. ДРУГИЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ
АДАМАНТАНА

Замещенные амиды адамантанкарбоновой кислоты могут служить снотворными
средствами. Введение адамантильного остатка в 2-оксинафтохинон приводит к
получению антималярийных препаратов. [14]
Адамантиламиноспирты и их соли обладают выраженным психостимулирующим
действием и при этом мало токсичны. [15]
Некоторые N-(адамант-2-ил)анилины проявляют нейротропную активность
[16], а биологическая активность N-(адамант-2-ил)гексаметиленимина
проявляется по отношению к паркинсоническому синдрому [17].
В качестве иммунодепрессантов и как противовоспалительные средства
предлагается включать в состав лекарственных препаратов соединения
следующего строения:

[pic]
где R=H, Ph
R1=H, алкил
А=адамантил
Х=О
Y=ОН
Извилистая линия обозначает С1-С5
В=фениленовое или циклогексиленовое кольцо. [18]
Предложен способ лечения лейкемии и других заболеваний, связанных с
недостаточностью функций ионотропных ацетилхолиновых рецепторов. Способ
основан на использовании лекарственных форм, содержащих производные
адамантана следующей структуры:

[pic]

где R1 и R2=H, алкил, или вместе с атомом азота образуют гетероциклическое
кольцо.
R3 и R4 =Н, алкил, циклоалкил или фенил
R5=Н или фенил [19].
Из литературных данных известно, что данные вещества могут быть
использованы как лекарственные средства для борьбы с нейродегенеративными
заболеваниями мозга человека и животных, в частности, вызываемых белками –
прионами (заболевание скрапия). Данные белки вызывают гибель нейронов.
Производные адамантана типа (XIV) ингибируют действие этих белков [20].
Кроме того алкильные производные аминоадамантана схожие по строению с
соединениями типа (XIV) могут применяться для лечения заболеваний
внутреннего уха и шума в ушах [21].

8. СИНТЕЗ АДАМАНТАНСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ
ВКЛЮЧАЮЩИХ ПУРИНОВЫЕ И ПИРИМИДИНОВЫЕ КОЛЬЦА

Высокая биологическая активность и малая изученность производных
адамантана приводит к высокому интересу по синтезам новых производных
адамантана. Так реакцией присоединения 1,3-дегидроадамантана к 2-
метилпиридину (2-пиколину) был получен 2-(адаман-1-илметил)пиридин [22].
Патентуется способ получения 5-[3(4)-R-1-адамантил]-пиримидинов общей
формулы:
[pic]

где R, R1=Н, Рh, низший алкил.
R1, R2, R3, R4=Н, ОН, NН2, галоген.
Данные соединения были получены взаимодействием адамантанола-1 с
соответствующим пиримидиновым основанием в среде трифторуксусной кислоты
при молярном соотношении адамантанол : пиримидиновое основание :
трифторуксусная кислота 1 : 1 : 6 [23].
Преображенской и сотрудниками было осуществлено взаимодействие уридина
с дихлорангидрином 1-адамантилфосфоновой кислоты в пиримидине. В результате
получили неразделимую смесь двух веществ [4]. Дальнейшие исследования
показали, по данным ЯМР, масс-спектроскопии и отсутствию подвижности при
электрофорезе на бумаге в фосфатно-щелочном (рН 7,7) и боратном (рН 9,2)
буферах, полученные соединения являются изомерными цикло-(1-
адамантил)фосфонатами уридина (IIa) и (IIIa):
[pic]
где X=OH – a
X=OAc – б
Х=F – в
Аналогичные соединения образовывались при взаимодействии 5`-о-
ацетилуридина и 5`-фтор-5`-дезоксиуридина с дихлорангидридом 1-
адамантилфосфоновой кислоты. Однако реакция с 2`,3`-о-изопропилиденуридином
в этих же условиях не пошла [25]. Смесь диастереомерных по фосфору
соединений получается также при взаимодействии 5-бром-, 5-фтор-, 6-
азауридина или их 5`-о-производных с дихлорангидридом 1-адамантилфосфоновой
кислоты [26].
При взаимодействии дихлорангидрида 1-адамантилфосфоновой кислоты с
пуриновыми основаниями получается многокомпонентная смесь с большим
содержанием исходного нуклеозида. Однако реакция идет по той же схеме с
образованием диастереомерных соединений:

|[pic] |[pic] |[pic] |
| (I а-г) |(II а-г) R-изомер |(III а-г) S-изомер |

где а: R=Н, R`=NН2;
б: R=Ac, R`=NH2;
в: R=H, R`=SCH3;
г: R=Tr, R`= SCH3.
Количество R-изомера в 2,5-3 раза больше количества S-изомера [27].

2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1. РЕАГЕНТЫ И ОБОРУДОВАНИЕ

Перемешивание аденозина с ацетоном, концентрированной серной кислотой и
безводным сульфатом меди проводили на магнитной мешалке.
Упаривание всех растворов поводили на роторном испарителе 'Rotodest'
под вакуумом 15-20 мм. рт. ст.
Инфракрасный спектр синтезированного соединения регистрировали на
спектрометре 'ИКС-29', в таблетках из KBr.
В качестве реагентов были использованы
1) высушенный аденозин;
2) абсолютированный ацетон;
3) прокаленный сульфат меди;
4) концентрированная серная кислота;
5) триэтилфосфат;
6) треххлористая окись фосфора;
7) сухой гидроксид кальция;
8) водный раствор гидроксида аммония;
9) вода;
10) бензол;
11) эфир;
12) абсолютированный хлороформ;
13) сухой гидроксид натрия;
14) гидрохлорид аминоадамантана.

3.2. СИНТЕЗ 2`,3`-О-ИЗОПРОПИЛИДЕНАДЕНОЗИНА

0,4 г (1,5?103 моль) аденазина высушивали в пистолете Фишера в течение
10-12 ч при 100 0С (в парах толуола над пятиокисью фосфора) и готовили
суспензию с 40 мл ацетона, добавляли 2 г (1,25?10-2 моль) безводного
сульфата меди и 0,01 мл концентрированной серной кислоты. Суспензию
перемешивали 48 ч при 38 0С. Осадок отделяли, промывали 2-3 раза небольшим
количеством ацетона и объединенный фильтрат встряхивали в течение 1 ч с 0,4
г сухого гидроксида кальция. Осадок отфильтровывали и промывали ацетоном 2
раза по 10 мл. Фильтрат упаривали досуха. Выход продукта составил 0,21 г
(52% от теоретического), белые кристаллы, t.пл. 218-220 0С (лит 220-222 0С)
[26].

3.3. ПОЛУЧЕНИЕ 5`-Р-(ДИХЛОР)-2`,3`-О-ИЗОПРОПИЛИДЕНАДЕНОЗИНМОНОФОСФАТА

Охлаждали до 0 0С раствор треххлористой окиси фосфора (0,15 мл) в
триэтилфосфате (8 мл) добавляли 2`,3`-о-изопропилиденаденозина (0,75?10-3
моль). Смесь выдерживали 24 ч при 4 0С и затем нейтрализовали 25% водным
раствором гидроксида аммония и оставляли на 1 ч при 4 0С. Затем добавляли
воду (20 мл), смесь экстрагировали бензолом (10 мл), а затем эфиром (2 х 10
мл). Водный слой отделяли, упаривали досуха и растворяли в воде (80 мл).
Нуклеотид выделяем ионнообменной хроматографией на колонке (2,5 х 10 см),
неподвижная фаза – Дауэкс-50 (Н+), роль подвижной фазы выполняет вода.
Собирали частицы, поглощающие в УФ-области. Объединяли, упариваем досуха,
соупаривали с 10% водным раствором гидроксида аммония (6 мл) растворяли в
воде (10 мл) и подвергали сухой заморозке. Выход составил 0,126 г (60% от
теоретического) [29].

3.4. СИНТЕЗ АМИНОАДАМАНТАНА

К водному раствору 1,87 г (1 моль) гидрохлорида аминоадамантана
добавляли 0,40 г (1 моль) NaOH. Смесь экстрагировали эфиром (2 х 15 мл).
Органический слой отделяли и выпаривали досуха. Выход аминоадамантана 1,83
г (98%), t.пл.=210 0С.
3.5. СИНТЕЗ 5`-Р-(ДИАМИНОАДАМАНТИЛ)-2`,3`-О-ИЗОПРОПИЛИДЕНАДЕНОЗИНМОНО-
ФОСФАТА

К полученному 5`-р-(дихлор)аденозинмонофосфату добавили 0,585 г
раствора аминоадамантана в 2 мл абсолютного хлороформа. Осадок
отфильтровывали. Фильтрат упаривали. Выход продукта составил 0,065 г (52%
от теоретического).

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Синтез 2`,3`-о-изопропилиденаденозина осуществлялся взаимодействием
аденозина с ацетоном в среде абсолютного ацетона при постоянном
перемешивании. Схема этой реакции такова:
[pic]

Предполагаемый механизм этой реакции следующий [29]:
[pic]
[pic]

Синтез 5`-р-(дихлор)-2`,3`-о-изопропилиденаденозинмонофосфата
осуществлялся взаимодействием 2`,3`-о-изопропилиденаденозина с
треххлорокисью фосфора в присутствии водного раствора гидроксида аммония по
следующей схеме:
[pic]

Предполагаемый механизм этой реакции следующий:

[pic]

Синтез аминоадамантана осуществлен реакцией нейтрализации гидрохлорида
аминоадамантана гидроксидом натрия по следующей схеме:

[pic]

Синтез 5`-р-(диаминоадамантил)- 2`,3`-о-изопропилиденаденозинмоно-
фосфата осуществлялся взаимодействием аминоадамантана с 5`-р-(дихлор)-2`,3`-
о-изопропилиденаденозинмонофосфатом. Схема этой реакции такова:

[pic]
Предполагаемый механизм этой реакции следующий [30]:

[pic]
[pic]

Чистота 5`-р-(диаминоадамантил)-2`,3`-о-
изопропилиденаденозинмонофосфата была доказана методом ТСХ в системе
бутанол : вода : уксусная кислота – 5:3:2 Rf=0,78 при УФ проявлении.
Наличие адамантильного остатка подтверждено ИК-спектроскопией. В ИК-
спектре прослеживаются полосы, характерные для С-С (800 см-1, 970 см-1), Н-
С-С (1155 см-1, 1350 см-1), Н-С-Н (1453 см-1, 2853 см-1), С-С-С (2907 см-1,
2933 см-1) адамантильного ядра и P-N (890 см-1).

5. ВЫВОДЫ
1. Показана принципиальная схема получения 5`-р-(диаминоадамантил)-
2`,3`-о-изопропилиденаденозинмонофосфата взаимодействием
аминоадамантана и 5`-р-(дихлор)-2`,3`-о-
изопропилиденаденозинмонофосфата.
2. Чистота синтезированного соединения доказана методом ТСХ.
Структура доказана методами ИК-спектроскопии.

6. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Касьян Л.И., Касьян А.О., Голодаева Е.А. // журн. органич. химии.
2000. т.36. №12. с. 1776-1779.
2. Багрин Е.И. Адамантаны: получение, свойства, применение. М.:Наука,
1989. 264 с.
3. Литвинов В.П. //Химия гетероциклических соединений. 2002. №1. с. 12-
39
4. Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева С.А. Фармакология адамантанов.
Волгоград: Волгоградская мед. академия, 2001. 320 с.
5. РЖ Химия. 2000. 10. 19029.
6. Андронова В.Л. // Антибиотики и химотерапия. 1996. т.41. №718. с. 26-
30.
7. Механизмы антивирусного действия производных адамантана / Под ред.
М.К. Индугена. Рига: Зинатне, 1981.
8. РЖ Химия 2001. 10. 19067К.
9. РЖ Химия 2002. 15. 19061.
10. Патент 6255348 США // РЖ Химия 2002. 15. 19042П.
11. Ковалев И.Е., Щипулина Н.В. // Доклады Российской академии наук.
2001. т. 378. №6. с. 819-822.
12. Заявка 99102174/14 Россия // РЖ Химия 2001. 11. 19053П.
14. Севастьянова В.В., Краюшкин М.М., Юрченко А.Г. // Успехи химии.
1970. т. 39. вып. 10. с. 1721-1753.
15. IX Международная научная конференция по химии и технологии
каркасных соединений // Нефтехимия. 2001. т. 41. №6. с. 478-480.
16. РЖ Химия 1998. 22. Ж 195.
17. РЖ Химия 2000. 06. 190359.
18. Заявка 98122430/ Россия // РЖ Химия 2001. 11. 19047П.
19. Заявка 1201234 ЕАВ // РЖ Химия. 2002. 20. 190241П.
20. Заявка 4229805 ФРГ // РЖ Химия. 1996. 16. 0230П.
21. Заявка 19528388 Германия // РЖ Химия. 1999. 01. 0345П.
22. РЖ Химия. 2002. 17. 19Ж95.
23. Патент 2064930 Россия // РЖ Химия. 1997. 13Н. 87П
24. Преображенская М.Н., Мельник С.Я., Олейник Д.М., Шепелев Е.С.,
Турчин К.Ф., Санин П.И. // Биоорганическая химия. 1975. т.1. №2. с. 277-
278.
25. Преображенская М.Н., Мельник С.Я., Олейник Д.М., Шепелев Е.С.,
Турчин К.Ф., Санин П.И. // Биоорганическая химия. 1975. т.2. №5. с. 627-
631.
26. M.N. Preobrazhenskaya, S.Ya. Melnik, D.M. Oleinik, E.S. Shepelev,
P.I. Sanin // Carb. Nucleosides, Nucleotides. 1975. т.2. №2. с. 413.
27. Недоаезова Т.П., Мельник С.Я., Ярцева И.В., Преображенская М.Н. //
Биоорганическая химия. 1978. т.4. №8. с. 1058-1064.
28. Овчинников Ю.А. // Биоорганическая химия. 1978. т.12. №2. с. 205.
29. A.V. Azhayer, A.M. Ozols, A.S. Bushnev, N.B. Dyatkina, S.V.
Kochetkova, L.S. Victorova, M.K. Kunhanova, A.A. Krayevsky and B.P.
Ejottikh // Nucleic Acids Research. 1979. т.6. №2. с. 625-643.